ΥΠΟΔΟΡΙΑ γ-ΣΦΑΙΡΙΝΗ.
ΝΕΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΣΤΙΣ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΙΚΕΣ ΑΝΟΣΟΑΝΕΠΑΡΚΕΙΕΣ
Οι Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες είναι νοσήματα που οφείλονται σε διαταραχή της διαφοροποίησης και
λειτουργίας των στοιχείων του ανοσιακού συστήματος. Αποτελούν έκφραση συγγενούς βλάβης που αφορά τα
Β, τα Τ λεμφοκύτταρα, τα φαγοκύτταρα ή το συμπλήρωμα και εντοπίζεται σε μοριακό, κυτταρικό ή βιοχημικό
επίπεδο. Είναι μια ομάδα νοσημάτων με μεγάλη ετερογένεια η οποία έχει σχέση με την παθογένεια της βλάβης,
την κληρονομικότητα, τη σχέση βαρύτητας κλινικών–ανοσολογικών ευρημάτων, την κλινική εικόνα και την
πρόγνωση.
Αντισωματικές Ανεπάρκειες
Οι συχνότερες Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες είναι οι ανεπάρκειες παραγωγής αντισωμάτων (σύνδρομα
αντισωματικής ανεπάρκειας ή Αντισωματικές Ανεπάρκειες) . Σύμφωνα με την πλέον πρόσφατη καταγραφή της
Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ανοσοανεπαρκειών (ΕSID) καλύπτουν περίπου το 70 % του συνόλου των Πρωτοπαθών
Ανοσοανεπαρκειών.
Κλινική εικόνα
Η κύρια κλινική εκδήλωση των Αντισωματικών Ανεπαρκειών είναι η ευαισθησία σε λοιμώξεις με συνηθέστερη
εντόπιση στο αναπνευστικό σύστημα και στο δέρμα. Οι λοιμώξεις έχουν την τάση να επιμένουν ή να γενικεύονται
και οφείλονται συνήθως σε εξωκυττάρια παθογόνα και κυρίως στρεπτόκοκκο, Gram αρνητικά βακτηρίδια
(ψευδομονάδα, πρωτέας), αιμόφιλο, πνευμονιόκοκκο, μηνιγγιτιδόκοκκο, σταφυλόκοκκο. Εκδηλώσεις από άλλα
συστήματα όπως αυτοάνοσα νοσήματα, ατοπικές εκδηλώσεις, νοσήματα δυσαπορρόφησης, μεγαλοσπληνία
καθώς και κακοήθειες του λεμφικού συστήματος είναι δυνατόν να συμπληρώνουν την κλινική εικόνα.
Οι κυριότερες Αντισωματικές Ανεπάρκειες είναι : η ανεπάρκεια της ΙgA, η κοινή ποικίλη ανοσοανεπάρκεια,
η φυλοσύνδετη αγαμμασφαιριναιμία, η εκλεκτική ανεπάρκεια των υποτάξεων της IgG, η παροδική υπογαμμασφαιριναιμία της βρεφικής ηλικίας. Κοινή διαταραχή των νοσημάτων αυτών είναι η ανεπαρκής
σύνθεση αντισωμάτων με συνέπεια τη σημαντική ελάττωση των ανοσοσφαιρινών του ορού, δηλαδή την
υπογαμμασφαιριναιμία.
Διαγνωστική προσέγγιση
Βασίζεται στο ιστορικό (κυρίως του είδους, της συχνότητας και της βαρύτητας των λοιμώξεων), στην κλινική
εκτίμηση και στον εργαστηριακό έλεγχο. Ο έλεγχος αρχικά περιλαμβάνει τη μέτρηση των πολυμορφοπυρήνων/
λεμφοκυττάρων και το επίπεδο των ανοσοσφαιρινών και κατόπιν πιο ειδικές εξετάσεις: μέτρηση των
υποτάξεων της ΙgG, εκτίμηση ειδικής αντισωματικής απάντησης (π.χ. σε εμβολιασμούς), ανοσοφαινότυπο Τ, Β
λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος.
Θεραπευτική αντιμετώπιση των Αντισωματικών Ανοσοανεπαρκειών
Βασίζεται στη θεραπεία υποκατάστασης με γ-σφαιρίνη εφόρου ζωής. Η πρώτη ένδειξη για τη χρήση της
γ-σφαιρίνης στον άνθρωπο ήταν η φυλοσύνδετη αγαμμασφαιριναιμία ή νόσος του Bruton. H διαπίστωση του
Ogden Bruton, το 1952, ότι ασθενείς με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις δεν διέθεταν την ικανότητα να παράγουν
αντισώματα, οδήγησε στην καθιέρωση της γ-σφαιρίνης ως θεραπείας εκλογής. Η αρχική μορφή της γ-σφαιρίνης
ήταν για ενδομυική χορήγηση με δόση περίπου 100mg/Kg/μήνα. Η θεραπεία ήταν επώδυνη αλλά το μεγαλύτερο
μειονέκτημα ήταν ότι το ποσό της IgG που ήταν δυνατό να χορηγηθεί στον ασθενή ήταν πολύ περιορισμένο,
γεγονός που επέβαλε επιτακτικά την αναζήτηση άλλης εναλλακτικής οδού χορήγησης.
Στα τέλη της δεκαετίας του 1960 στην Ευρώπη και Αυστραλία και στις αρχές του 1970 στην Αμερική,
εμφανίσθηκαν τα πρώτα σκευάσματα γ-σφαιρίνης για ενδοφλέβια χορήγηση. Τα τελευταία 30 χρόνια
χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία ασθενών με διαταραχές των Β κυττάρων. Η δόση της ανθρώπινης
προέλευσης ενδοφλέβιας γ-σφαιρίνης κυμαίνεται από 0,4 ως 0,6g/Kg ανά 3-4 εβδομάδες. Αν και αποτελεί
αποτελεσματική και αξιόπιστη θεραπεία έχει ορισμένους περιορισμούς. Παρουσιάζει συχνές ανεπιθύμητες
ενέργειες τόσο άμεσες όσο και όψιμες. Οι άμεσες είναι ήπιες και παροδικές, εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της
έγχυσης έως λίγες ώρες μετά (κεφαλαλγία, πυρετός, ρίγος, συσφικτικό θωρακικό άλγος, κοιλιαλγία, οσφυαλγία,
δυσφορία, ναυτία, έμετοι, μυαλγίες ή κακουχία). Σπανιότερα, άμεσες αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις είναι
δυνατόν να εμφανισθούν οι οποίες κυμαίνονται από ήπιες έως πολύ σοβαρές. Όψιμες αντιδράσεις εμφανίζονται
συνήθως τις δύο πρώτες ημέρες μετά την έγχυση. Τα παιδιά συχνότερα παρουσιάζουν κεφαλαλγία, πυρετό
και σπανιότερα το σύνδρομο άσηπτης μηνιγγίτιδας όπου προστίθενται ναυτία, έμετοι, αυχενική δυσκαμψία,
φωτοφοβία. Η διενέργεια της ενδοφλέβιας γ-σφαιρίνης απαιτεί, ειδικά για τα παιδιά, την υποστήριξη από
εξειδικευμένο προσωπικό και γίνεται συνήθως με χρήση των Υπηρεσιών Υγείας (νοσηλεία μιας ημέρας ). Τα
παραπάνω σε συνδυασμό με τη διάρκεια της διαδικασίας που είναι χρονοβόρα, αποτελούν μειονεκτήματα για
μια εφόρου ζωής θεραπεία.
Υποδόρια γ-σφαιρίνη
Έναντι των περιορισμών της ενδοφλέβιας γ-σφαιρίνης, δοκιμάσθηκε η υποδόρια οδός χορήγησης. Αρχικά,
η βραδείας έγχυσης (1-2ml/ώρα) που γρήγορα εγκαταλείφθηκε λόγω της υπερβολικά μεγάλης διάρκειας της
έγχυσης. Αργότερα η ταχείας έγχυσης γ-σφαιρίνη εφαρμόσθηκε με επιτυχία στις Σκανδιναυϊκές χώρες και στην
Αγγλία. Ταχύτατα κατέκτησε την εμπιστοσύνη ασθενών και γιατρών ώστε σήμερα να είναι η πλέον δημοφιλής
και ταυτόχρονα ασφαλής εναλλακτική λύση στην αντισωματική θεραπεία υποκατάστασης.
Θεραπευτικές ενδείξεις
1) Συγγενείς αγαμμασφαιριναιμίες και υπογαμμασφαιριναιμίες
2) Κοινή ποικίλη ανοσοανεπάρκεια
3) Βαριά συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια
4) Ανεπάρκειες υποτάξεων της IgG με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις
5) Θεραπεία υποκατάστασης σε μυέλωμα ή χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία με σοβαρή δευτεροπαθή
υπογαμμασφαιριναιμία και υποτροπιάζουσες λοιμώξεις.
Σκευάσματα
Είναι διαλύματα ανθρώπειας πρωτεϊνης 16%, της οποίας τουλάχιστον το 95% είναι ανοσοσφαιρίνη IgG
(98% της οποίας είναι IgG μονομερή). Το πλεονέκτημα είναι ότι τα διαλύματα αυτά έχουν ουδέτερο pH(6,4-7,2),
περιέχουν γλυκίνη ως σταθεροποιητή και είναι έτοιμα για χρήση, δεν χρειάζονται ανασύσταση. Περιέχουν
πολύ μικρή ποσότητα IgA που κυμαίνεται από 1,7mg/ml έως 4,8mg/ml αναλόγως του σκευάσματος. Η κατανομή
των υποτάξεων της IgG είναι παρόμοια με αυτή του φυσιολογικού πλάσματος, δηλαδή: IgG1: 45-75%, IgG2:
20-45%, IgG3: 3-10%, IgG4: 2-8%.
Διαθέτουν ευρύ φάσμα αντισωμάτων αλλά κυρίως υψηλούς τίτλους ειδικών αντισωμάτων έναντι πολλών ιών
και μικροβίων. Προκειμένου να εξασφαλισθεί η αντισωματική αυτή επάρκεια, παρασκευάζονται από μεγάλη
δεξαμενή ανθρώπινου πλάσματος (τουλάχιστον 1000 δότες). Οι δότες είναι υγιείς ενήλικες εθελοντές των
οποίων η επιλογή γίνεται μετά από αυστηρό έλεγχο για αιματογενώς μεταδιδόμενα παθογόνα (HBV, HAV,
HCV, HIV, Parvo B19). To screening που περιλαμβάνει δοκιμασίες Elisa και PCR για τους ανωτέρω ιούς,
επαναλαμβάνεται μετά 60 ημέρες στο προϊόν, προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα μετάδοσης των
παθογόνων κατά τη φάση του παραθύρου. Πολλαπλά στάδια απομάκρυνσης και απενεργοποίησης των ιών
εφαρμόζονται κατά τη διαδικασία παραγωγής και εγγυώνται την ασφάλεια του τελικού προϊόντος.
Φαρμακοκινητική
Η υποδόρια χορήγηση ακολουθείται από αργή απορρόφηση της γ-σφαιρίνης από τον αγγειακό χώρο σε
σύγκριση με την ενδοφλέβια χορήγηση. Το μέγιστο επίπεδο της IgG στο αίμα επιτυγχάνεται 3-4 ημέρες μετά
την έγχυση. Στόχος είναι η αργή άνοδος των επιπέδων να ακολουθείται από αργή πτώση, προκειμένου να
εξασφαλίζεται σταθερό επίπεδο IgG στο αίμα του ασθενούς. Αυτό επιτυγχάνεται με μικρές δόσεις και συχνές
υποδόριες εγχύσεις (ανά μία ή δύο εβδομάδες). Αντίθετα ταχύς καταβολισμός της ΙgG παρατηρείται στην
ενδοφλέβια έγχυση, με τις μεγάλες μηνιαίες δόσεις γ-σφαιρίνης.
Αποτέλεσμα της φαρμακοκινητικής ιδιότητας της υποδόριας γ-σφαιρίνης είναι ότι ασθενείς με μακροχρόνια
θεραπεία διατηρούν σταθερά επίπεδα IgG χωρίς να εμφανίζουν πτώση της IgG πριν την επόμενη έγχυση.
Τρόπος χορήγησης
Η οδός χορήγησης είναι η υποδόρια. Η έγχυση πρέπει να γίνεται αυστηρώς στον υποδόριο ιστό και όχι
ενδοδερμικά. Οι περιοχές που μπορούν να χρησιμοποιηθούν είναι το κοιλιακό τοίχωμα, οι γλουτοί, οι βραχίονες.
Συνήθως προτιμάται το κοιλιακό τοίχωμα. Οι θέσεις έγχυσης πρέπει να απέχουν τουλάχιστον 5 εκατοστά η μία
από την άλλη. Οι εγχύσεις γίνονται με τη χρήση φορητής αντλίας μπαταρίας, στην οποία προσαρμόζεται σύριγγα
των 20ml που συνδέεται με γωνιώδη καθετήρα διαφόρων μεγεθών διαμετρήματος και βελόνης ανάλογα με το
σωματότυπο του παιδιού. Εάν χρειάζεται, τοπική αναισθητική κρέμα εφαρμόζεται πριν από κάθε έγχυση προς
αποφυγή της ενόχλησης από την τοποθέτηση των βελονών.
Ο ρυθμός έγχυσης είναι αρχικά 10ml/ώρα. Ο ρυθμός αυτός μπορεί να αυξηθεί κατά 1ml/ώρα σε κάθε
επόμενη έγχυση και δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 20-22 ml/ώρα. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν περισσότερες
της μίας αντλίας, ταυτόχρονα, προκειμένου να ελαττωθεί ο συνολικός χρόνος έγχυσης. Κάθε μία θέση έγχυσης
μπορεί να δεχθεί το ανώτερο 15ml.
Η δοσολογία εξατομικεύεται για κάθε ασθενή ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση. Η συνήθης δόση
είναι 80-170mg/Kg/εβδομάδα. Σε σοβαρές υπογαμμασφαιριναιμίες, η δόση μπορεί να μεταβληθεί μέχρι την
επίτευξη σταθερών επιπέδων IgG στον ασθενή. Για το λόγο αυτό, πρέπει να μετρώνται τα πραγματικά επίπεδα
(through levels) της IgG ώστε να ρυθμίζεται η δόση εάν χρειάζεται. Εφόσον επιτευχθούν σταθερά επίπεδα IgG,
η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι τουλάχιστον 0,1g/Kg/εβδομάδα.
Ανεπιθύμητες αντιδράσεις
Συχνές είναι οι τοπικές αντιδράσεις στις θέσεις έγχυσης: οίδημα, ευαισθησία, ερυθρότητα, σκλήρυνση,
τοπική άνοδος της θερμοκρασίας, τοπικό άλγος, κνησμός, μώλωπες ή εξάνθημα. Οι τοπικές αντιδράσεις
εμφανίζονται στις πρώτες συνεδρίες των υποδορίων εγχύσεων, υποχωρούν με την πάροδο των συνεδριών και
πρακτικά παύουν μετά το δεύτερο μήνα των εγχύσεων.
Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, ενδέχεται να συμβούν αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις όπως δύσπνοια,
αίσθημα σύσφιξης του θώρακα, έξαψη του προσώπου, αίσθηση θερμότητας, αύξηση της θερμοκρασίας του
σώματος ή κνίδωση. Σε σύγκριση με την ενδοφλέβια γ-σφαιρίνη, πολύ λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν
παρατηρηθεί.
Αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα της υποδόριας γ-σφαιρίνης μπορεί να εκτιμηθεί ως προς την επίδρασή της στον
αριθμό και στο είδος των λοιμώξεων, στα πραγματικά επίπεδα της IgG καθώς και στην ποιότητα ζωής των
ασθενών. Από μια δική μας μελέτη όπου συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα την υποδόριας σε σχέση με την
πρότερα χορηγηθείσα ενδοφλέβια γ-σφαιρίνη σε παιδιά με κοινή ποικίλη ανοσοανεπάρκεια, προέκυψε ότι:
κατά τη διάρκεια της υποδόριας γ-σφαιρίνης η μέση τιμή της IgG των ασθενών μας ήταν υψηλότερη και ο
αριθμός των λοιμώξεων ανά ασθενή ανά έτος είχε υποδιπλασιασθεί. Οι παρενέργειες ήταν λιγότερες και είχαν
τη μορφή μόνο τοπικών αντιδράσεων στα σημεία της έγχυσης κατά τις πρώτες συνεδρίες. Η ποιότητα ζωής
των παιδιών και των οικογενειών τους βελτιώθηκε σημαντικά με τη θεραπεία στο σπίτι. Το οικονομικό κόστος
είναι μικρότερο συγκρινόμενο με το αντίστοιχο της ενδοφλέβιας γ-σφαιρίνης. Στον πίνακα 1 φαίνονται τα
χαρακτηριστικά των δύο μορφών γ-σφαιρίνης.
Η έναρξη και η συνέχιση της θεραπείας με υποδόρια γ-σφαιρίνη πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη
γιατρού που έχει εμπειρία στην αντιμετώπιση των πρωτοπαθών ανοσοανεπαρκειών. Η έναρξη της θεραπείας
γίνεται πάντα στο νοσοκομείο από κατάλληλα εκπαιδευμένη νοσηλευτική ομάδα. Στόχος είναι η εκπαίδευση
των γονιών ώστε να συνεχισθεί η θεραπεία στο σπίτι. Τέσσερις έως έξι συνεδρίες συνήθως είναι αρκετές για
την απόκτηση πρακτικής εξοικείωσης και εμπιστοσύνης που είναι απαραίτητα για την κατ’ οίκον αυτοθεραπεία.
Η κατ’ οίκον αγωγή αποτελεί ιδανική επιλογή για ασθενείς με δύσκολη φλεβική προσβασιμότητα όπως είναι
τα παιδιά αλλά κυρίως γιατί εξασφαλίζει ανεξαρτησία, αυτονομία και μεγαλύτερη ελευθερία κινήσεων λόγω
της φορητής αντλίας. Οι ασθενείς πρέπει να είναι εφοδιασμένοι με ένα ημερολόγιο όπου θα καταγράφονται οι
αριθμοί παρτίδας των σκευασμάτων που χρησιμοποιούνται και τα πιθανά συμβάματα κατά την έγχυση. Επίσης
πρέπει να επισκέπτονται το νοσοκομείο για κλινικό και εργαστηριακό έλεγχο, στην αρχή κάθε 4 εβδομάδες και
αργότερα κάθε 3-6 μήνες.
Η υποδόρια γ-σφαιρίνη είναι ασφαλής και αποτελεσματική θεραπεία υποκατάστασης για ασθενείς με
πρωτοπαθείς ανοσοσανεπάρκειες και έχει το πλεονέκτημα της κατ’ οίκον θεραπείας.
ΝΕΑ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΣΤΙΣ ΑΝΤΙΣΩΜΑΤΙΚΕΣ ΑΝΟΣΟΑΝΕΠΑΡΚΕΙΕΣ
Οι Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες είναι νοσήματα που οφείλονται σε διαταραχή της διαφοροποίησης και
λειτουργίας των στοιχείων του ανοσιακού συστήματος. Αποτελούν έκφραση συγγενούς βλάβης που αφορά τα
Β, τα Τ λεμφοκύτταρα, τα φαγοκύτταρα ή το συμπλήρωμα και εντοπίζεται σε μοριακό, κυτταρικό ή βιοχημικό
επίπεδο. Είναι μια ομάδα νοσημάτων με μεγάλη ετερογένεια η οποία έχει σχέση με την παθογένεια της βλάβης,
την κληρονομικότητα, τη σχέση βαρύτητας κλινικών–ανοσολογικών ευρημάτων, την κλινική εικόνα και την
πρόγνωση.
Αντισωματικές Ανεπάρκειες
Οι συχνότερες Πρωτοπαθείς Ανοσοανεπάρκειες είναι οι ανεπάρκειες παραγωγής αντισωμάτων (σύνδρομα
αντισωματικής ανεπάρκειας ή Αντισωματικές Ανεπάρκειες) . Σύμφωνα με την πλέον πρόσφατη καταγραφή της
Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ανοσοανεπαρκειών (ΕSID) καλύπτουν περίπου το 70 % του συνόλου των Πρωτοπαθών
Ανοσοανεπαρκειών.
Κλινική εικόνα
Η κύρια κλινική εκδήλωση των Αντισωματικών Ανεπαρκειών είναι η ευαισθησία σε λοιμώξεις με συνηθέστερη
εντόπιση στο αναπνευστικό σύστημα και στο δέρμα. Οι λοιμώξεις έχουν την τάση να επιμένουν ή να γενικεύονται
και οφείλονται συνήθως σε εξωκυττάρια παθογόνα και κυρίως στρεπτόκοκκο, Gram αρνητικά βακτηρίδια
(ψευδομονάδα, πρωτέας), αιμόφιλο, πνευμονιόκοκκο, μηνιγγιτιδόκοκκο, σταφυλόκοκκο. Εκδηλώσεις από άλλα
συστήματα όπως αυτοάνοσα νοσήματα, ατοπικές εκδηλώσεις, νοσήματα δυσαπορρόφησης, μεγαλοσπληνία
καθώς και κακοήθειες του λεμφικού συστήματος είναι δυνατόν να συμπληρώνουν την κλινική εικόνα.
Οι κυριότερες Αντισωματικές Ανεπάρκειες είναι : η ανεπάρκεια της ΙgA, η κοινή ποικίλη ανοσοανεπάρκεια,
η φυλοσύνδετη αγαμμασφαιριναιμία, η εκλεκτική ανεπάρκεια των υποτάξεων της IgG, η παροδική υπογαμμασφαιριναιμία της βρεφικής ηλικίας. Κοινή διαταραχή των νοσημάτων αυτών είναι η ανεπαρκής
σύνθεση αντισωμάτων με συνέπεια τη σημαντική ελάττωση των ανοσοσφαιρινών του ορού, δηλαδή την
υπογαμμασφαιριναιμία.
Διαγνωστική προσέγγιση
Βασίζεται στο ιστορικό (κυρίως του είδους, της συχνότητας και της βαρύτητας των λοιμώξεων), στην κλινική
εκτίμηση και στον εργαστηριακό έλεγχο. Ο έλεγχος αρχικά περιλαμβάνει τη μέτρηση των πολυμορφοπυρήνων/
λεμφοκυττάρων και το επίπεδο των ανοσοσφαιρινών και κατόπιν πιο ειδικές εξετάσεις: μέτρηση των
υποτάξεων της ΙgG, εκτίμηση ειδικής αντισωματικής απάντησης (π.χ. σε εμβολιασμούς), ανοσοφαινότυπο Τ, Β
λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος.
Θεραπευτική αντιμετώπιση των Αντισωματικών Ανοσοανεπαρκειών
Βασίζεται στη θεραπεία υποκατάστασης με γ-σφαιρίνη εφόρου ζωής. Η πρώτη ένδειξη για τη χρήση της
γ-σφαιρίνης στον άνθρωπο ήταν η φυλοσύνδετη αγαμμασφαιριναιμία ή νόσος του Bruton. H διαπίστωση του
Ogden Bruton, το 1952, ότι ασθενείς με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις δεν διέθεταν την ικανότητα να παράγουν
αντισώματα, οδήγησε στην καθιέρωση της γ-σφαιρίνης ως θεραπείας εκλογής. Η αρχική μορφή της γ-σφαιρίνης
ήταν για ενδομυική χορήγηση με δόση περίπου 100mg/Kg/μήνα. Η θεραπεία ήταν επώδυνη αλλά το μεγαλύτερο
μειονέκτημα ήταν ότι το ποσό της IgG που ήταν δυνατό να χορηγηθεί στον ασθενή ήταν πολύ περιορισμένο,
γεγονός που επέβαλε επιτακτικά την αναζήτηση άλλης εναλλακτικής οδού χορήγησης.
Στα τέλη της δεκαετίας του 1960 στην Ευρώπη και Αυστραλία και στις αρχές του 1970 στην Αμερική,
εμφανίσθηκαν τα πρώτα σκευάσματα γ-σφαιρίνης για ενδοφλέβια χορήγηση. Τα τελευταία 30 χρόνια
χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία ασθενών με διαταραχές των Β κυττάρων. Η δόση της ανθρώπινης
προέλευσης ενδοφλέβιας γ-σφαιρίνης κυμαίνεται από 0,4 ως 0,6g/Kg ανά 3-4 εβδομάδες. Αν και αποτελεί
αποτελεσματική και αξιόπιστη θεραπεία έχει ορισμένους περιορισμούς. Παρουσιάζει συχνές ανεπιθύμητες
ενέργειες τόσο άμεσες όσο και όψιμες. Οι άμεσες είναι ήπιες και παροδικές, εμφανίζονται κατά τη διάρκεια της
έγχυσης έως λίγες ώρες μετά (κεφαλαλγία, πυρετός, ρίγος, συσφικτικό θωρακικό άλγος, κοιλιαλγία, οσφυαλγία,
δυσφορία, ναυτία, έμετοι, μυαλγίες ή κακουχία). Σπανιότερα, άμεσες αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις είναι
δυνατόν να εμφανισθούν οι οποίες κυμαίνονται από ήπιες έως πολύ σοβαρές. Όψιμες αντιδράσεις εμφανίζονται
συνήθως τις δύο πρώτες ημέρες μετά την έγχυση. Τα παιδιά συχνότερα παρουσιάζουν κεφαλαλγία, πυρετό
και σπανιότερα το σύνδρομο άσηπτης μηνιγγίτιδας όπου προστίθενται ναυτία, έμετοι, αυχενική δυσκαμψία,
φωτοφοβία. Η διενέργεια της ενδοφλέβιας γ-σφαιρίνης απαιτεί, ειδικά για τα παιδιά, την υποστήριξη από
εξειδικευμένο προσωπικό και γίνεται συνήθως με χρήση των Υπηρεσιών Υγείας (νοσηλεία μιας ημέρας ). Τα
παραπάνω σε συνδυασμό με τη διάρκεια της διαδικασίας που είναι χρονοβόρα, αποτελούν μειονεκτήματα για
μια εφόρου ζωής θεραπεία.
Υποδόρια γ-σφαιρίνη
Έναντι των περιορισμών της ενδοφλέβιας γ-σφαιρίνης, δοκιμάσθηκε η υποδόρια οδός χορήγησης. Αρχικά,
η βραδείας έγχυσης (1-2ml/ώρα) που γρήγορα εγκαταλείφθηκε λόγω της υπερβολικά μεγάλης διάρκειας της
έγχυσης. Αργότερα η ταχείας έγχυσης γ-σφαιρίνη εφαρμόσθηκε με επιτυχία στις Σκανδιναυϊκές χώρες και στην
Αγγλία. Ταχύτατα κατέκτησε την εμπιστοσύνη ασθενών και γιατρών ώστε σήμερα να είναι η πλέον δημοφιλής
και ταυτόχρονα ασφαλής εναλλακτική λύση στην αντισωματική θεραπεία υποκατάστασης.
Θεραπευτικές ενδείξεις
1) Συγγενείς αγαμμασφαιριναιμίες και υπογαμμασφαιριναιμίες
2) Κοινή ποικίλη ανοσοανεπάρκεια
3) Βαριά συνδυασμένη ανοσοανεπάρκεια
4) Ανεπάρκειες υποτάξεων της IgG με υποτροπιάζουσες λοιμώξεις
5) Θεραπεία υποκατάστασης σε μυέλωμα ή χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία με σοβαρή δευτεροπαθή
υπογαμμασφαιριναιμία και υποτροπιάζουσες λοιμώξεις.
Σκευάσματα
Είναι διαλύματα ανθρώπειας πρωτεϊνης 16%, της οποίας τουλάχιστον το 95% είναι ανοσοσφαιρίνη IgG
(98% της οποίας είναι IgG μονομερή). Το πλεονέκτημα είναι ότι τα διαλύματα αυτά έχουν ουδέτερο pH(6,4-7,2),
περιέχουν γλυκίνη ως σταθεροποιητή και είναι έτοιμα για χρήση, δεν χρειάζονται ανασύσταση. Περιέχουν
πολύ μικρή ποσότητα IgA που κυμαίνεται από 1,7mg/ml έως 4,8mg/ml αναλόγως του σκευάσματος. Η κατανομή
των υποτάξεων της IgG είναι παρόμοια με αυτή του φυσιολογικού πλάσματος, δηλαδή: IgG1: 45-75%, IgG2:
20-45%, IgG3: 3-10%, IgG4: 2-8%.
Διαθέτουν ευρύ φάσμα αντισωμάτων αλλά κυρίως υψηλούς τίτλους ειδικών αντισωμάτων έναντι πολλών ιών
και μικροβίων. Προκειμένου να εξασφαλισθεί η αντισωματική αυτή επάρκεια, παρασκευάζονται από μεγάλη
δεξαμενή ανθρώπινου πλάσματος (τουλάχιστον 1000 δότες). Οι δότες είναι υγιείς ενήλικες εθελοντές των
οποίων η επιλογή γίνεται μετά από αυστηρό έλεγχο για αιματογενώς μεταδιδόμενα παθογόνα (HBV, HAV,
HCV, HIV, Parvo B19). To screening που περιλαμβάνει δοκιμασίες Elisa και PCR για τους ανωτέρω ιούς,
επαναλαμβάνεται μετά 60 ημέρες στο προϊόν, προκειμένου να ελαχιστοποιηθεί η πιθανότητα μετάδοσης των
παθογόνων κατά τη φάση του παραθύρου. Πολλαπλά στάδια απομάκρυνσης και απενεργοποίησης των ιών
εφαρμόζονται κατά τη διαδικασία παραγωγής και εγγυώνται την ασφάλεια του τελικού προϊόντος.
Φαρμακοκινητική
Η υποδόρια χορήγηση ακολουθείται από αργή απορρόφηση της γ-σφαιρίνης από τον αγγειακό χώρο σε
σύγκριση με την ενδοφλέβια χορήγηση. Το μέγιστο επίπεδο της IgG στο αίμα επιτυγχάνεται 3-4 ημέρες μετά
την έγχυση. Στόχος είναι η αργή άνοδος των επιπέδων να ακολουθείται από αργή πτώση, προκειμένου να
εξασφαλίζεται σταθερό επίπεδο IgG στο αίμα του ασθενούς. Αυτό επιτυγχάνεται με μικρές δόσεις και συχνές
υποδόριες εγχύσεις (ανά μία ή δύο εβδομάδες). Αντίθετα ταχύς καταβολισμός της ΙgG παρατηρείται στην
ενδοφλέβια έγχυση, με τις μεγάλες μηνιαίες δόσεις γ-σφαιρίνης.
Αποτέλεσμα της φαρμακοκινητικής ιδιότητας της υποδόριας γ-σφαιρίνης είναι ότι ασθενείς με μακροχρόνια
θεραπεία διατηρούν σταθερά επίπεδα IgG χωρίς να εμφανίζουν πτώση της IgG πριν την επόμενη έγχυση.
Τρόπος χορήγησης
Η οδός χορήγησης είναι η υποδόρια. Η έγχυση πρέπει να γίνεται αυστηρώς στον υποδόριο ιστό και όχι
ενδοδερμικά. Οι περιοχές που μπορούν να χρησιμοποιηθούν είναι το κοιλιακό τοίχωμα, οι γλουτοί, οι βραχίονες.
Συνήθως προτιμάται το κοιλιακό τοίχωμα. Οι θέσεις έγχυσης πρέπει να απέχουν τουλάχιστον 5 εκατοστά η μία
από την άλλη. Οι εγχύσεις γίνονται με τη χρήση φορητής αντλίας μπαταρίας, στην οποία προσαρμόζεται σύριγγα
των 20ml που συνδέεται με γωνιώδη καθετήρα διαφόρων μεγεθών διαμετρήματος και βελόνης ανάλογα με το
σωματότυπο του παιδιού. Εάν χρειάζεται, τοπική αναισθητική κρέμα εφαρμόζεται πριν από κάθε έγχυση προς
αποφυγή της ενόχλησης από την τοποθέτηση των βελονών.
Ο ρυθμός έγχυσης είναι αρχικά 10ml/ώρα. Ο ρυθμός αυτός μπορεί να αυξηθεί κατά 1ml/ώρα σε κάθε
επόμενη έγχυση και δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 20-22 ml/ώρα. Μπορούν να χρησιμοποιηθούν περισσότερες
της μίας αντλίας, ταυτόχρονα, προκειμένου να ελαττωθεί ο συνολικός χρόνος έγχυσης. Κάθε μία θέση έγχυσης
μπορεί να δεχθεί το ανώτερο 15ml.
Η δοσολογία εξατομικεύεται για κάθε ασθενή ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση. Η συνήθης δόση
είναι 80-170mg/Kg/εβδομάδα. Σε σοβαρές υπογαμμασφαιριναιμίες, η δόση μπορεί να μεταβληθεί μέχρι την
επίτευξη σταθερών επιπέδων IgG στον ασθενή. Για το λόγο αυτό, πρέπει να μετρώνται τα πραγματικά επίπεδα
(through levels) της IgG ώστε να ρυθμίζεται η δόση εάν χρειάζεται. Εφόσον επιτευχθούν σταθερά επίπεδα IgG,
η συνιστώμενη δόση συντήρησης είναι τουλάχιστον 0,1g/Kg/εβδομάδα.
Ανεπιθύμητες αντιδράσεις
Συχνές είναι οι τοπικές αντιδράσεις στις θέσεις έγχυσης: οίδημα, ευαισθησία, ερυθρότητα, σκλήρυνση,
τοπική άνοδος της θερμοκρασίας, τοπικό άλγος, κνησμός, μώλωπες ή εξάνθημα. Οι τοπικές αντιδράσεις
εμφανίζονται στις πρώτες συνεδρίες των υποδορίων εγχύσεων, υποχωρούν με την πάροδο των συνεδριών και
πρακτικά παύουν μετά το δεύτερο μήνα των εγχύσεων.
Σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις, ενδέχεται να συμβούν αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις όπως δύσπνοια,
αίσθημα σύσφιξης του θώρακα, έξαψη του προσώπου, αίσθηση θερμότητας, αύξηση της θερμοκρασίας του
σώματος ή κνίδωση. Σε σύγκριση με την ενδοφλέβια γ-σφαιρίνη, πολύ λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν
παρατηρηθεί.
Αποτελεσματικότητα
Η αποτελεσματικότητα της υποδόριας γ-σφαιρίνης μπορεί να εκτιμηθεί ως προς την επίδρασή της στον
αριθμό και στο είδος των λοιμώξεων, στα πραγματικά επίπεδα της IgG καθώς και στην ποιότητα ζωής των
ασθενών. Από μια δική μας μελέτη όπου συγκρίθηκε η αποτελεσματικότητα την υποδόριας σε σχέση με την
πρότερα χορηγηθείσα ενδοφλέβια γ-σφαιρίνη σε παιδιά με κοινή ποικίλη ανοσοανεπάρκεια, προέκυψε ότι:
κατά τη διάρκεια της υποδόριας γ-σφαιρίνης η μέση τιμή της IgG των ασθενών μας ήταν υψηλότερη και ο
αριθμός των λοιμώξεων ανά ασθενή ανά έτος είχε υποδιπλασιασθεί. Οι παρενέργειες ήταν λιγότερες και είχαν
τη μορφή μόνο τοπικών αντιδράσεων στα σημεία της έγχυσης κατά τις πρώτες συνεδρίες. Η ποιότητα ζωής
των παιδιών και των οικογενειών τους βελτιώθηκε σημαντικά με τη θεραπεία στο σπίτι. Το οικονομικό κόστος
είναι μικρότερο συγκρινόμενο με το αντίστοιχο της ενδοφλέβιας γ-σφαιρίνης. Στον πίνακα 1 φαίνονται τα
χαρακτηριστικά των δύο μορφών γ-σφαιρίνης.
Η έναρξη και η συνέχιση της θεραπείας με υποδόρια γ-σφαιρίνη πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη
γιατρού που έχει εμπειρία στην αντιμετώπιση των πρωτοπαθών ανοσοανεπαρκειών. Η έναρξη της θεραπείας
γίνεται πάντα στο νοσοκομείο από κατάλληλα εκπαιδευμένη νοσηλευτική ομάδα. Στόχος είναι η εκπαίδευση
των γονιών ώστε να συνεχισθεί η θεραπεία στο σπίτι. Τέσσερις έως έξι συνεδρίες συνήθως είναι αρκετές για
την απόκτηση πρακτικής εξοικείωσης και εμπιστοσύνης που είναι απαραίτητα για την κατ’ οίκον αυτοθεραπεία.
Η κατ’ οίκον αγωγή αποτελεί ιδανική επιλογή για ασθενείς με δύσκολη φλεβική προσβασιμότητα όπως είναι
τα παιδιά αλλά κυρίως γιατί εξασφαλίζει ανεξαρτησία, αυτονομία και μεγαλύτερη ελευθερία κινήσεων λόγω
της φορητής αντλίας. Οι ασθενείς πρέπει να είναι εφοδιασμένοι με ένα ημερολόγιο όπου θα καταγράφονται οι
αριθμοί παρτίδας των σκευασμάτων που χρησιμοποιούνται και τα πιθανά συμβάματα κατά την έγχυση. Επίσης
πρέπει να επισκέπτονται το νοσοκομείο για κλινικό και εργαστηριακό έλεγχο, στην αρχή κάθε 4 εβδομάδες και
αργότερα κάθε 3-6 μήνες.
Η υποδόρια γ-σφαιρίνη είναι ασφαλής και αποτελεσματική θεραπεία υποκατάστασης για ασθενείς με
πρωτοπαθείς ανοσοσανεπάρκειες και έχει το πλεονέκτημα της κατ’ οίκον θεραπείας.
Βιβλιογραφία
01. Gardulf A, Hammarstrom L. Subcutaneous administration of Immunoglobulins. What are the advantages? Clin
Immunother 1996; 6(2): 108-116.
02. Kανακούδη-Τσακαλίδου Φ. Η ενδοφλέβια ανοσοσφαιρίνη στη σύγχρονη θεραπευτική. Αρχεία Ελληνικής Ιατρικής
1996 ;13(50):353-375.
03. Gustafson R, Gardulf A, Granert C, Hansen S, Hammarstrom L. Prophylactic therapy for selective ΙgA deficiency.
Lancet 1997; 345:865.
04. Bjorkander J, Berndt C, Engl W, Ericson D, Leibl H, Spicket G.P,Chapel H.M. Comparison of efficacy and safety of
intravenous versus subcutaneous Immunoglobulin prophylaxis. ESID 2000, Geneva, Switzerland.
05. Gardulf A, Andersson E, Lindqvist M, Hansen S, Gustafson R. Rapid subcutaneous IgG replacement therapy at
home for pregnant women. J Clin Immunol 2001; 21: 150-154.
06. Chapel H.M, Spickett G.P, Ercicson D, Engl W, Eibl M.M, Bjorkander J. The comparison of the efficacy and safety
of intravenous versus subcutaneous immunoglobulin replacement therapy J Clin Immunol 2000;20(2): 1-7.
07. Hansen S, Gustafson R, Smith C.I.E, Gardulf A. Express subcutaneous IgG infusions: decreased time of delivery
with maintained safety. Clin Immunol 2002; 104: 237-241.
08. Gardulf A, Nicola
